Dorsal Root Ganglion neurons as a model of Friedreich Ataxiacellular alterations and therapeutic approaches

Résumé

La Ataxia de Friedreich (FA) es un trastorno neurodegenerativo asociado a cardiomiopatía causado por niveles reducidos de la frataxina, una proteína mitocondrial cuya función se desconoce. Está involucrada en el metabolismo del hierro, pero este trabajo también muestra su papel en la homeostasis del calcio. Para estudiar los fundamentos de la enfermedad, nuestro grupo ha desarrollado un modelo basado en cultivos primarios de neuronas de los ganglios de la raíz dorsal (GRD) para descubrir que la deficiencia de frataxina conduce a i) despolarización mitocondrial; ii) niveles disminuidos del intercambiador NCLX, ralentizando el eflujo de calcio mitocondrial; iii) defectos de importación/procesamiento de proteínas mitocondriales; iv) cambios en expresión génica; v) alteraciones del metabolismo de la vitamina D3; vi) apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP) y vii) muerte celular. Además, este trabajo incluye resultados obtenidos con líneas celulares linfoblastoides de pacientes y propone un cribado de fármacos, donde compuestos que reemplazan/aumentan la frataxina, quelan el calcio, modulan la expresión génica, inhiben tanto la apertura de mPTP como las calpaínas, amplían el campo de nuevas terapias, destacando el papel crítico del calcio en FA.