Estudi de la regulació redox de Sir2 en S. cerevisiae. Implicació de les glutaredoxines Grx3 i Grx4

Resumen

RESUMEN: En este trabajo se ha demostrado que Sir2 se regula mediante su estado redox, siendo la oxidación de cisteínas mediante glutationilación, un mecanismo de regulación de su actividad. Además, se ha descrito una nueva función para dos glutaredoxinas monotiólicas, Grx3 y Grx4, como las tiol-reductasas fisiológicas de Sir2. Las dos participan en el mantenimiento y la recuperación del estado redox de Sir2, corroborado también por la interacción física entre Grx3/4 y Sir2. La ausencia de Grx3/4, pero no de Trx1/2, afecta negativamente la actividad de Sir2, mientras que la desglutationilación por parte de Grx3/4, a través de su dominio GRX, permite la recuperación de su actividad. El estudio de las diferentes cisteínas de Sir2 ha permitido identificar la C469 y especialmente la C513 como las mejores candidatas a ser glutationiladas en condiciones de estrés. Además, las cepas mutantes en cisteínas clave de Sir2 presentan un fenotipo de mayor resistencia al estrés específico de tioles y mayor resistencia al envejecimiento cronológico.