Mecànismes patogènics en l'Esclerosi Lateral Amiotròfica humana i experimental

Resumen

En aquest estudi s'ha treballat amb diferents hipòtesis que avui en dia es consideren per explicar les causes de l'Esclerosi Lateral Amiotròfica.En primer lloc, s'ha estudiat la autoimmunitat sèriques (IgG) provinents de malalts d'ELA i d'altres malalties de la Motoneurona (MN). Tractant embrions de pollastre amb sèrums i IgG de pacients afectats per ELA s'obté un rescat significatiu en el nombre de la MN de la banya ventral de la medul·la espinal lumbar que d'altra manera moririen en un procés de mort cel·lular programada per apoptosi i un augment significatiu de la ramificació nerviosa en la musculatura inervada per aquestes MN. S'ha detectat la unió de les IgG a proteïnes del sistema nerviós de l'embrió de pollastre i s'ha identificat com a antígen una proteïna implicada en la regulació i la quimiotaxis del sistema nerviós embrionari, la Semaforina. No sabem, per ara, la significació d'aquests anticossos anti Sema 3A circulants en els pacients de malalts d'ELA ni la seva relació amb la patogènia de la malaltia.En segon lloc, s'ha traballat amb l'aspecte genètic de la malaltia. Utilitzant rosegadors transgènics amb una mutació en el gen de la SOD1 s'ha comprovat que diferents tipus de cèl·lules nervioses d'animals trangènics en estadis avançats de la malatia mostren ractivitat cap a l'anticòs anti P2X4. A part de la reactivitat mostrada en MNs degenerades al còrtex celebral i tronc de l'encèfal d'animals trangènics, fet que concorda amb l'afectació clàssica descrita en la ELA, s'ha vist també reactivitat a cèl·lules de Purkinje cerebelars.Posteriorment s'ha comprovat que aquesta reactivitat és deguda a un reconeixement per part d'aquest anticòs de formes mal plegades de la proteïna SOD1, formes que es van acumulant a mesura que la malaltia avança i que la neurona degenera. Aquestes formes malplegades de SOD1 s'ha comprovat que són capaces de d'activar la microglia in vivo en nivells significativament superiors que la proteöna SOD1 nativa.Per últim, s'ha estudiat l'efecte de la transfecció amb proteïna SOD1 mutada i fenomens autofàgics dins del model de línia cel·lular neuroal NSC-34. Tot i que s'ha comprovat que en aquest model no es repeteixen els resultats obtinguts per l'anticòs anti P2X4 en models de rosegadors transgènics, s'ha pogut estudiar l'autofàgia i l'efecte beneficiós del liti en aquest model, veient-se que el liti és capaç de disminuir el nombre d'agregats de SOD1 en aquest model quan les cèl·lules són transfectades amb diferents tipus de SOD1 mutada.