Valoració dels canals tipus t com a diana terapèutica en el glioblastomasilenciament gènic versus bloqueig farmacològic

Resumen

Els canals de calci tipus T (TTCCs), inicialment identificats en cèl·lules excitables, tenen una funció rellevant en cèl·lules no excitables on la seva expressió es troba augmentada en la fase G1-S del cicle cel·lular. En les cèl·lules tumorals, amb potencials de membrana més despolaritzats, hem estimat que els TTCCs que participen en els corrents són un 1% dels presents a la membrana, els quals estan permanentment oberts. En aquest treball hem estudiat el mecanisme pel qual l'atac dels TTCCs (per medis farmacològics o gènics) indueix la mort de cèl·lules de glioblastoma. Així, hem discernit efectes "on-target" i "off-target" i quin paper hi juguen sobre la viabilitat cel·lular. Els resultats obtinguts indiquen una sortida de calci del Reticle Endoplàsmic quan s'usa un inhibidor farmacològic dels TTCCs, que condueix a l’activació d’una complexa cascada senyalitzadora que implica l’UPR (Unfolded Protein Response) i l’autofàgia, culminant en apoptosi. L’estudi de l’efecte específic emprant shRNAs contra les isoformes Cav3.1 i Cav3.2 mostra una afectació de la supervivència en línies cel·lulars i el model de neuroesfera, una disminució del creixement tumoral en el model in vivo de xenografts murins i una parada proliferativa en cultius primaris de pacients de glioblastoma. En conjunt, les dades reforcen la idea de que els TTCCs poden ésser una diana terapèutica interessant en el tractament del glioblastoma.