La CDK11 i la seva implicació en la mort de la cèl·lula beta pancreàtica en el debut diabètic del ratolí NOD

Resumen

RESUMEN La diabetes de tipo 1 (T1D) es una enfermedad autoinmune donde las células beta pancreáticas productoras de insulina se ven atacadas por el sistema inmune propio provocando la deficiencia de la producción de insulina (insulinopenia) y la aparición de la enfermedad. En este trabajo de investigación se da a conocer una de las dianas moleculares de las células beta responsable de la muerte de éstas como consecuencia del ataque linfocítico. La expresión de la CDK11 sufre una disminución en las células endocrinas de los islotes pancreáticos durante el ataque autoinmune en el modelo murino NOD (Non Obese Diabetic) de T1D. El gen que codifica para la CDK11 tiene dos productos génicos en humanos: p58 y p110 (p130 en el ratón). La CDK11p110 está implicada en la transcripción y “splicing” del mRNA y se expresa a lo largo de todo el ciclo celular de manera ubicua. La CDK11p58 se expresa solo durante la mitosis (fase G2/M) y está implicada en los procesos apoptóticos. Ante estos hechos, se ha estudiado la relación causal entre la reducción de la CDK11 y el debut diabético en el ratón NOD. Se generó el ratón NODCDK11HTZ que tenía un alelo de la CDK11 eliminado, y, por lo tanto, era hemideficiente en CDK11. Los ratones HTZ presentaban una incidencia de diabetes acumulativa inferior comparada con los ratones WT, y esta mejora en la incidencia acumulativa venia determinada por una resistencia de las células beta pancreáticas a la apoptosis inducida por la infiltración linfocitaria. El conjunto de la fisiología del islote pancreático, no parecía que estuviera alterado por la hemideleción de la CDK11, ya que las pruebas de IPGTT y IPITT, así como las fluctuaciones de calcio intracelular, no se veían modificadas en los ratones HTZ. Además, no se veían cambios en las poblaciones del infiltrado linfocítico, tanto en el número de células T, B, macrófagos i DCs, como en su estado de activación. Las proporciones de la células T reguladoras tampoco se veían modificadas como consecuencia de la hemideleción de la CDK11. No obstante, el efecto protector frente la apoptosis de la hemideleción de la CDK11 depende del infiltrado linfocítico, ya que los ratones NOD/SCID CDK11 HTZ i WT no presentaban distintos niveles de apoptosis beta-celular entre ellos. Por último, la diabetogenicidad de los leucocitos derivados de los ganglios linfáticos pancreáticos de ratones HTZ era la misma en transferencias adoptivas a ratones NOD/SCID comparada con la diabetogenicidad de los leucocitos derivados de los ratones WT. Según estos resultados, se puede concluir, que la hemideleción de la CDK11 protege a los ratones NOD de la diabetes autoinmune in situ y de forma independiente del ciclo celular, inhibiendo la muerte de la célula beta cuando el infiltrado linfocítico ataca los islotes de los ratones NOD.