The role of pro ngf as ligand of p75ntr and activator of apoptotic cell death in alzheimers disease

Resumen

El presente trabajo está centrado en la posible relación entre la pro forma del Factor de Crecimiento de Neuronas y la muerte celular inducida durante el patogénesis de Enfermedad de Alzheimer (EA). Se establece una correlación entre la acumulación de pro-NGF en cerebros afectados por EA y su capacidad de inducir muerte celular a través de p75NTR. En primer lugar, en nuestro trabajo se describe una acumulación en cerebro humano de proNGF que aumenta con el desarrollo de enfermedad de Alzheimer. Para explorar la posible relación existente entre la acumulación de éste factor y la perdida neuronal observada en EA hemos estudiado el efecto fisiológico de pro-NGF aislado de cerebro humano, utilizando diversos modelos celulares. Tanto en cultivos primarios de neuronas como en líneas celulares expresoras de p75NTR, se observa una fuerte inducción de apoptosis en presencia de pro-NGF aislado de cerebro afectado por EA. Se han utilizado experimentos control para demostrar que el efecto observado se debe a pro-NGF como ligando y a p75NTR como mediador exclusivo del efecto observado. Un resultado fue el observar que el pro-NGF aislado de cerebros humanos control no era capaz de inducir muerte celular en los modelos estudiados. Una posible explicación sería la presencia de modificaciones post-traduccionales en la enfermedad de Alzheimer en la molécula de pro-NGF, que puede conllevar una elevada resistencia a la proteolisis. En los modelos celulares estudiados, la inducción de apoptosis era posterior al procesamiento de p75NTR con liberación de su dominio intracelular (ICD). La liberación de p75NTR ICD depende de ?-Secretasa. La actividad de ?-Secretase es imprescindible para la inducción de apoptosis. El fragmento ICD liberado se transloca hacia el núcleo. Hbi-pro-NGF aislado de cerebro control no es capaz de inducir procesamiento de p75NTR, ni translocación de su ICD. Los resultados descritos hasta ahora abren una posible interpretación en el senti