La importancia de la periferina como autoantígeno en la diabetes tipo 1 y su papel como damp

Resumen

La diabetis del tipus 1 és una malaltia autoimmune caracteritzada per la destrucció de les cèl·lules  dels illots pancreàtics. Els limfòcits T són els màxims responsables d'aquesta destrucció, i encara que els limfòcits B infiltren els illots igual que els anteriors, la funció que exerceixen és encara desconeguda. L’objectiu principal d’aquest projecte de recerca ha estat descriure el fenotip diabetogenic dels limfòcits B. Amb aquesta intenció, s’han utilitzat dos ratolins transgènics de NOD amb diferències evidents en el desenvolupament de la T1D. D'una banda, es va utilitzar el 116C-NOD, que desenvolupa la malaltia més tard i amb una incidència més baixa que en el ratolí NOD; i, d'altra banda, es va analitzar el ratolí transgènic NOD. PerIg, el qual desenvolupa la malaltia a una edat molt més prematura i amb major incidència que els NOD. Així mateix, es va decidir analitzar en els ratolins NOD. PerIg. Per-/- l'impacte de l'absència de l’autoantigen dels limfòcits B en aquest perfil diabetogenic. D'altra banda, es va observar que un fragment de la seqüència aminoacídica de la periferina (altament conservada en els Filaments Intermedis del citoesquelet) es comportava com un DAMP (del anglés, Damage Associated Molecular Pattern), induint la producció i secreció de citocines proinflamatòries en monòcits de ratolins. Per últim, es va detectar que aquesta mateixa seqüència de la periferina mostrava una capacitat apoptotica capaç d'induir la mort en diferents tipus de cèl·lules, i de diferents espècies, com en pollastres, ratolins i humans. La diabetes del tipo 1 es una enfermedad autoinmune, caracterizada por la destrucción de las células  de los islotes pancreáticos. Los linfocitos T son los máximos responsables de esta destrucción, y aunque los linfocitos B infiltran los islotes igual que los anteriores, la función que desempeñan es aún desconocida. El presente proyecto de investigación ha tenido como objetivo principal describir el fenotipo diabetogénico de los linfocitos B, utilizando para ello dos ratones transgénicos de NOD con diferencias evidentes en el desarrollo de la T1D. Por un lado, se utilizó el 116C-NOD, que desarrolla la enfermedad más tarde y con una menor incidencia que en el ratón NOD; y, por otro lado, se analizó el ratón transgénico NOD.PerIg, el cual desarrolla la enfermedad a una edad mucho más temprana y con mayor incidencia que los NOD. Asimismo, se decidió analizar en los ratones NOD.PerIg.Per-/- el impacto que tenía la ausencia del autoantígeno diana de la respuesta de los linfocitos B en este perfil diabetogénico. Por otro lado, se observó que un fragmento de la secuencia aminoacídica de la periferina (altamente conservada en los Filamentos Intermedios del citoesqueleto) se comportaba como un DAMP (del inglés, Damage Associated Molecular Patterns), induciendo la producción y secreción de citoquinas proinflamatorias en leucocitos de ratones, y humanos. Por último, se detectó que esta misma secuencia de la periferina mostraba una capacidad apoptotica capaz de inducir la muerte en diferentes tipos de células, y de diferentes especies, como en pollos, ratones y humanos. Type 1 diabetes is an autoimmune disease characterized by the destruction of the  cells of the pancreatic islets. Although the lymphocytes T are the maximum responsible for this destruction, B lymphocytes infiltrate the islets just like the previous ones, but their function remains unknown. The main objective of this work was to describe the diabetogenic phenotype of B lymphocytes, using two transgenic mice of NOD with different development of T1D. On the one hand, the 116C-NOD mouse shows a delay in the onset of T1D and a decreased incidence of the disease than in the NOD mouse. On the other hand, the transgenic NOD.PerIg mouse was analyzed, which develops the disease at an earlier age and with greater incidence than NOD. Furthermore, the effects of the absence of the autoantigen in the diabetogenic profile of B lymphocytes was studied in NOD.PerIg.Per-/- mice. On the other hand, it was observed that part of the aminoacidic sequence of Peripherin (highly conserved in Intermediate Filaments) behaved like a DAMP (Damage Associated Molecular Patterns), inducing the production and secretion of proinflammatory cytokines in mouse monocytes. Also, it was found that the same sequence of peripherin showed an apoptotic capacity, capable of inducing death in different types of cells, and different species, as chickens, mice and humans.