Caracterització de la biologia dels fibroblasts cardíacs i la seva resposta a estrès cel·lular

Resumen

Los fibroblastos cardíacos son los principales productores de la matriz extracelular que cohesiona la musculatura del corazón, confiriéndole las propiedades ideales para transformar la contracción de los cardiomiocitos en el movimiento de la pared cardíaca que permite el bombeo de la sangre. Además, estas células intervienen en el proceso de sincronización del latido y la secreción de factores tróficos potenciando el crecimiento del corazón durante el desarrollo. En condiciones patológicas, tales como el corte del flujo sanguíneo al miocardio (isquemia), los fibroblastos cardíacos secretan la matriz que generará la cicatriz durante la muerte del miocardio. Sin embargo, aunque este evento es esencial para sobrevivir al infarto, la deposición de matriz extracelular puede representar una complicación si se alarga en el tiempo o se activa excesivamente. Debido a eso, se está destinando mucho esfuerzo a la identificación del origen embrionario y los tipos celulares precisos que constituyen la población de fibroblastos cardíacos, a re-evaluar su abundancia en el corazón, así como a comprender la regulación de la síntesis y secreción de matriz extracelular. Nuestro grupo había demostrado que los fibroblastos cardíacos expresan niveles elevados de Bcl-2, una proteína anti-apoptótica que protege la integridad mitocondrial durante la isquemia, reduciendo la activación de las caspasas. Aunque se han caracterizado bien la cantidad, el origen genético y la actividad de los fibroblastos cardíacos, hay poca información sobre los mecanismos implicados en la resistencia a la isquemia de estas células y por eso decidimos seguir investigando este aspecto. La hipótesis inicial era que la autofagia, un proceso mplicado en el reciclaje de componentes celulares regulado por Bcl-2 y que puede ser utilizado para obtener energía, podía estar implicada en la mayor supervivencia de los fibroblastos cardíacos a la isquemia. El análisis de la autofagia en fibroblastos primarios neonatales de rata, utilizando tanto inhibidores químicos como el silenciamiento de genes clave, mostró que es un proceso importante en condiciones normales, pero no durante la isquemia en estas células. Sin embargo, encontramos que la elevada expresión de Bcl-2 es necesaria para la supervivencia de los fibroblastos cardíacos en condiciones normales, además de durante la isquemia y el estrés de retículo. Encontramos también que estas células presentan varias características asociadas a la mayor capacidad de supervivencia en relación a otros fibroblastos, incluyendo mayor respiración basal y de reserva, niveles de radicales libres de oxígeno elevados pero mejor controlados durante la isquemia, niveles elevados de expresión de enzimas antioxidantes y de complejos de la cadena respiratoria, pero menos expresión de Pgc-1α y Mitofusina-2, asociado a una red mitocondrial con más mitocondrias aisladas. Estas características están relacionadas con la mayor activación de señalización inflamatoria y mostramos que muchas dependen de una activación basal elevada de la vía de transducción de señal Jak/Stat. En conjunto, nuestros resultados ayudan a una mejor comprensión de las características biológicas subyacentes a la mayor capacidad de supervivencia de los fibroblastos cardíacos.