Mecanismos moleculares de la respuesta a estrés en Schizosaccharomyces pombepapel de las MAPKAP quinasas Cmk2 y Srk1

Resumen

Las vías de señalización de las MAPKs son elementos esenciales de las células eucariotas para la detección y la respuesta a cambios extracelulares. Las SAPKs (Stress Activated Protein Kinases) son cruciales para la supervivencia ante condiciones adversas que generan un estrés fisiológico. Unos sensores detectan los cambios externos y transmiten el estímulo a las SAPKs, que activan un amplio rango de sustratos encargados de efectuar una respuesta para la supervivencia y adaptación celular a las nuevas condiciones. Esta respuesta comprende principalmente la reprogramación de la expresión génica, así como la modulación de la progresión del ciclo celular. La regulación de la duración y la magnitud de la activación de las MAPKs es fundamental para una respuesta apropiada, y resulta del balance entre la activación y la inhibición de éstas. Alteraciones en este equilibrio son causa de enfermedades en humanos como la diabetes y el cáncer. En S. pombe, Sty1 es la MAPK activada en respuesta a múltiples estreses ambientales y su hiperactivación resulta letal. Los principales reguladores negativos de las MAPKs son las fosfatasas que revierten la fosforilación de sus residuos activadores. Resultados anteriores de nuestro grupo sugerían que la MAPKAP quinasa Srk1, previamente involucrada en la regulación de la progresión del ciclo celular, podría estar implicada en la regulación negativa de la MAPK Sty1. En esta tesis, hemos diseccionado la vía de SAPK y descartado diversas vías de acción de Srk1 para llevar a cabo esta nueva función. Además, centrados en el estudio de la regulación negativa de la MAPK, en este trabajo también hemos identificado otro elemento implicado en esta función, la proteína de unión a RNA Rnc1. Hemos demostrado su implicación en la respuesta a estrés osmótico y su papel modulando la fosforilación de Sty1 tras el tratamiento con KCl. Dado que Rnc1 se aisló originalmente como sustrato de Pmk1, estos resultados representan un nuevo ejemplo de interconexión entre dos vías de MAPKs. Por otro lado, en S. pombe, una sola vía de SAPK, la de Sty1, responde a múltiples tipos de estrés. Cómo esta única MAPK es capaz de orquestar una respuesta específica para cada estrés determinado es una cuestión aún lejos de ser resuelta. Así, encontrar los elementos responsables de esta especificidad, es objetivo de numerosos estudios. En esta tesis nos planteamos como objetivo caracterizar el papel de la quinasa Cmk2, previamente descrita como elemento de la vía de la SAPK, en la respuesta a estrés oxidativo. Los resultados obtenidos demuestran su papel en la respuesta específica a ciertos oxidantes, resultando especialmente relevante ante el estrés por arsenito.