Avaluació de la utilitat com a marcadors pronòstics en càncer colorectal de P53, P21, P27 i ciclina E

Resumen

INTRODUCCIÓ: Des de 1989, un ampli cos de literatura sha ocupat dels aspectes biològics i alteracions de p53, romanent encara un cert grau de controvèrsia pel que fa al valor com a factor pronòstic en càncer colorectal, de lestudi daquesta proteïna. P21 i p27, inhibidors de CDKs, han estat també objecte de diverses publicacions referents al seu valor com a factors pronòstics al llarg de la passada dècada, amb conclusions igualment diverses. Ciclina E, cofactor de CDK2 durant la fase G1 del cicle, es troba expressada a uns nivells molt superiors als fisiològics en molts tumors, però la seva expressió en còlon sha associat més aviat a estats dinfiltració incipient que no pas a estadis avançats. El seu valor com a factor pronòstic és, novament, motiu de controvèrsia. HIPÒTESI: Lestudi dalgunes proteïnes reguladores del cicle cel.lular en càncer colorectal, ha daportar informació pronòstica complementària a lestadi de Dukes. OBJECTIUS: Identificació de perfils fenotípics en ladenocarcinoma colorectal que puguin aportar informació pronòstica suplementària a lestudi anàtomo-patològic habitual, mitjançant lanàlisi integrat de mutacions de p53, del polimorfisme AA 72 Arg/Pro de p53, i dexpressió de p53, p21, p27 i ciclina E. MATERIAL I MÈTODES: Sèrie consecutiva de 185 adenocarcinomes colorectals ressecats electivament. Anàlisi mutacional del exons 5-8 de p53 mitjançant PCR-SSCP i seqüenciació, i del polimorfisme Arg/Pro 72 de p53 mitjançant PCR- SSCP. Anàlisi mitjançant immunohistoquímica (IHQ) sobre seccions parafinades, de sobreexpressió de p53 i dexpressió de p21, p27 i ciclina E. Repetició de la IHQ de p21 i p27 en un array tissular.RESULTATS. Major freqüència de mutacions de p53 en els tumors GG (arg72) que en els CC (pro72) o GC. Les mutacions de p53 localitzades en L3 i LSH es van associar a pitjor supervivència global(p = 0.04; ajustada per Dukes < 0.01). La sobreexpressió IHQ de p53 va correlacionar amb lestadi de Dukes, però no amb supervivència. Els tumors amb mutacions de p53 inhibidores de p73 van mostrar en lanàlisi multivariant una pitjor supervivència global que els tumors amb altres mutacions (p= 0.04). En el grup de tumors GG, els carcinomes amb aquestes mutacions van tendir a una pitjor supervivència global (p= 0.08). Dins del grup de tumors GG, aquells amb mutació en L3 i LSH van mostrar al ajustar per Dukes, pitjor supervivència global que els tumors amb p53 salvatge o amb altres mutacions (p= 0.005). Aquesta correlació no es va observar dins el grup GC-CC. Lexpressió IHQ de p21 es va associar a millor supervivència. També es va associar a millor supervivència lliure de malaltia en el grup de pacients que havien rebut tractament amb quimioteràpia. Els carcinomes amb mutació hot spot en L3 i LSH de p53 i pèrdua dexpressió p21 van mostrar pitjor supervivència global, fins i tot ajustant per Dukes. Lexpressió de p27 va correlacionar amb millor supervivència global però de manera dependent a lestadi de Dukes. Els carcinomes amb alt percentatge dexpressió de ciclina E van mostrar inesperadament, millor supervivència global. A més, els carcinomes amb expressió dèbil de ciclina E en més dun 12% de nuclis van mostrar millor supervivència que aquells amb expressió nul.la o molt intensa daquesta proteïna. Finalment, en una sèrie de 146 adenocarcinomes curativament ressecats, lanàlisi dels codons 245, 248, 273 i 282 de p53, i lanàlisi IHQ de p21, es van mostrar com uns bons marcadors de supervivència global. CONCLUSIONS: En càncer colorectal, lanàlisi dels codons 245, 248, 273 i 282 de p53, aporta informació pronòstica sobre supervivència global independent de lestadi de Dukes.Lestudi de p21 mitjançant IHQ en carcinomes colorectals completament ressecats, és un mètode danàlisi senzill i econòmic, amb valor pronòstic independent de lestadi de Dukes, i podria ser utilitzat en la pràctica assistencial.