Prions i Agregons com a Inhibidors de Startuna Via a l’Envelliment Cel·lular

Resumen

ix Resum Saccharomyces cerevisiae és un model escaient per estudiar el procés d’envelliment a nivell cel—lular gràcies al seu mecanisme de divisió asimètrica. Fent una analogia amb l’envelliment en organismes superiors, on les cèl—lules somàtiques són pròpies de l’individu i envelleixen amb ell, mentre que les cèl—lules de la línia germinal són capaces de formar un nou individu i són virtualment immortals en la població, en S. cerevisiae podem diferenciar dos tipus de cèl—lules: les cèl—lules mare, que envelleixen i poden produir unes 20-30 cèl—lules filles, i les cèl—lules filles, que són capaces d’esdevenir mares i tornar a fer 20-30 cèl—lules filles més independentment de l’edat de la seva mare en el moment de néixer, excepte si la mare ja és molt vella. Per tant, en estudiar l’envelliment de les cèl—lules mare del llevat de gemmació podem aprendre molts dels mecanismes que condueixen l’envelliment cel—lular, especialment a nivell molecular. Entre les característiques que adquireixen les cèl—lules mare de llevat durant el procés d’envelliment, l’acumulació de dipòsits proteics insolubles, proteïnes carbonilades i agregats proteotòxics sembla jugar un paper molt important. Donada la seva preponderància també en organismes superiors, juntament amb les afectacions mitocondrials, ens interessava entendre la relació entre la presència d’aquests dipòsits proteotòxics i la maquinària de cicle cel—lular, especialment durant G1 sobre la xarxa de Start. Sabem que les xaperones tenen un paper clau en Start per a executar l’entrada en el cicle cel—lular i, en ser segrestades per els agregats proteotòxics en cèl—lules envellides, podrien ser causa directa de senescència replicativa. Per tal de comprovar aquesta hipòtesi, en primer lloc hem constatat que els agregats proteotòxics endarrereixen la progressió durant G1, aboleixen la coordinació entre velocitat de creixement i la mida crítica de Start, i redueixen fortament la longevitat de les cèl—lules del llevat. D’altra banda, mitjançant diferents aproximacions que permeten l’estudi de l’envelliment de les cèl—lules mare del llevat (algunes de les quals desenvolupades en aquest treball), hem observat que en els últims cicles de cèl—lules envellides es produeix un clar retard en la progressió durant G1, així com que la majoria de cèl—lules moren estant en aquesta fase del cicle cel—lular, quan en les cèl—lules mare joves aquesta fase és la més curta. Especialment rellevant en el nostre estudi, hem demostrat que el grau de disponibilitat de xaperones disminueix clarament en cèl—lules velles. Finalment, veiem que la superexpressió de l’activador del cicle cel—lular Cln3 allarga la longevitat de les cèl—lules, fins i tot si aquesta activació es fa sobre cèl—lules parcialment envellides prèviament com si ho fem sobre mutants d’algunes xaperones clau per a l’activació del cicle cel—lular. En resum, com a resultat de l’acumulació d’agregats proteotòxics en cèl—lules envellides, la pèrdua d’activitat xaperona arribaria a comprometre l’entrada en el cicle cel—lular i, així, podria explicar la pèrdua de capacitat proliferativa que té lloc durant el procés d’envelliment cel—lular.