Estudi de la funció supressora de la cèl·lules iNKT en el control de la resposta autoimmunitària a la Diabetis Tipus 1 humana

Resumen

La Diabetis tipus 1 (T1D) és una malaltia autoimmunitària crònica caracteritzada per la pèrdua selectiva de les cèl·lules beta productores d'insulina del pàncrees. La seva 1111etiologia no està clara encara, però es creu que té un origen multifactorial que involucra factors genètics, ambientals i estocàstics. Quan es perd la tolerància als autoantígens, es produeix una infiltració dels illots pancreàtics per cèl·lules T CD8+, macròfags, cèl·lules T CD4+ i cèl·lules B, entre altres tipus cel·lulars que orquestren la seva destrucció. A la T1D la pèrdua de tolerància s'ha associat a l'existència de defectes funcionals i baixa freqüència de cèl·lules Treg i cèl·lules iNKT en ratolins NOD. Per tant, aquest estudi analitza la funció reguladora de les cèl·lules iNKT humanes aïllades de controls sans i de pacients amb T1D al debut clínic de la malaltia. Les dades mostren que les cèl·lules iNKT tenien la capacitat per suprimir la proliferació de les cèl·lules T efectores. Curiosament, la supressió era depenent de la secreció de citocina IL-13, fenomen que es va confirmar quan es recuperava la proliferació de les cèl·lules T efectores en bloquejar la IL-13 amb un anticòs monoclonal. En canvi, les cèl·lules iNKT derivades de pacients T1D no presentaven capacitat supressora i aquest defecte funcional es va poder relacionar amb una disminució en la secreció d'IL-13. Atès que les cèl·lules iNKT poden modular la funció d'altres cèl·lules immunes, es va analitzar la seva capacitat per cooperar amb cèl·lules Treg i millorar la seva funció reguladora, prevenint millor la destrucció de les cèl·lules beta. Els resultats van mostrar que les cèl·lules iNKT individus sans tenien un efecte adjuvant en la supressió de cèl·lules T efectores per cèl·lules Treg. L’efecte adjuvant era depenent de la secreció de la citocina IL-13 i independent del contacte cèl·lula-cèl·lula. Per entendre el possible paper d'aquestes cèl·lules reguladores a la T1D, es va analitzar la freqüència, la localització anatòmica i la funcionalitat al pàncrees de pacients amb T1D. La freqüència d’ambdós tipus cel·lulars augmentava al pàncrees al debut de la T1D però gairebé desapareixien al pàncrees dels pacients de llarga evolució. Aquests resultats contrastaven amb els obtinguts a ratolins NOD, on la freqüència d'aquestes dues poblacions seguia augmentant a l'etapa diabètica. La distribució també Les cèl·lules iNKT i Treg presentaven una distribució diferencial dins i al voltant dels illots pancreàtics i al teixit exocrí que canviava amb la progressió de la diabetis. Al debut de la malaltia les cèl·lules Treg eren reclutades als illots pancreàtics, mentre que les cèl·lules iNKT es mantenien preferentment al teixit exocrí. Finalment, les cèl·lules iNKT i Treg aïllades del pàncrees d'un pacient amb T1D eren funcionals, és a dir, que les cèl·lules iNKT eren específiques per al glicosfigolípid ?GalCer i les cèl·lules Treg suprimien la proliferació de les cèl·lules T efectores. Per tant, el conjunt de dades mostrava que alteracions en la secreció d'IL-13 per cèl·lules iNKT a l'inici de la malaltia podrien conduir a la progressió de la resposta autoimmunitària a la Diabetis tipus 1. A més, la seva cooperació amb cèl·lules Treg i la presència dels dos tipus cel·lulars a l'òrgan diana de la resposta suggerien que la seva cooperació pot tenir lloc in situ i controlar així la destrucció de les cèl·lules beta pancreàtiques. Per tant, les noves dades sobre la funció reguladora de les cèl·lules iNKT, la identificació de glicoesfingolípids que milloren la secreció d’IL-13 per cèl·lules iNKT i la cooperació de Treg i cèl·lules iNKT, proporcionen un punt de partida per al disseny de noves estratègies terapèutiques que permetin eludir les restriccions de les immunoteràpies amb cèl·lules restringides per MHC.