Análisis de los mecanismos de tolerancia central y periférica implicados en la patogénesis de la enfermedad de graves-basedow

Resumen

La patogénesis de las enfermedades autoinmunes sigue sin comprenderse bien pero para las enfermedades específicas de órgano se postula un modelo conocido como teoría de los múltiples puntos de control. De acuerdo con esta hipótesis el desarrollo de una enfermedad autoinmune clínica requiere el fallo de varios de estos puntos de control, y, además, éstos pueden ser diferentes en diferentes individuos. En esta tesis se ha tomado como referencia la enfermedad de Graves-Basedow para el estudio de algunos de estos puntos de control. El primer punto de control se hallaría en los mecanismos de tolerancia central. Se sabe que en el timo se genera el repertorio de células T estableciéndose la tolerancia central tanto a antígenos ubicuos como a antígenos periféricos que se expresan de forma promiscua por el epitelio medular tímico, mediante el factor de transcripción AIRE. Por ello se ha valorado la expresión del TSHR, autoantígeno mayoritario en la enfermedad de Graves-Basedow, a nivel de proteína en timo, la población que lo expresa y su relación. Curiosamente, la expresión de TSHR en timo es independiente de AIRE y además las células dendríticas son las responsables de esta expresión. Otro punto de control se en la presentación-procesamiento de antígeno con la presencia de señales de peligro (mediadores de la inmunidad natural). En respuesta a un daño o estrés celular se liberan al medio moléculas con acciones equivalentes a los PAMPs generando a través de receptores de la inmunidad natural respuestas proinflamatorias, llegando a ser patológicas en caso de no resolverse. La generación mantenida de éstas, la persistencia de autoantígenos, mecanismos de contra-regulación fallidos y la posible formación de estructuras linfoides terciarias dan lugar al cuarto punto de control, donde estos mecanismos perpetuadores dan lugar a la cronificación de la enfermedad. Con el fin de conocer los genes que contribuyen en el inicio y en la cronificación de una enfermedad autoinmune específica de órgano como la enfermedad de Graves-Basedow, hemos realizado un estudio sobre el perfil de expresión génica por microarrays a partir de 6 glándulas tiroideas agrupadas según el tiempo de evolución de la patología respecto a 2 controles sanos. El estudio de los genes diferencialmente expresados se realizó mediante el uso de varias herramientas bioinformáticas, poniendo énfasis en los pertenecientes al sistema inmune. Los resultados obtenidos demuestran una notable signatura de interferón así como la implicación de mecanismos de respuesta antiviral que además ha sido confirmada por qRT-PCR en un mayor número de glándulas (n=31). Por otro lado, se han detectado por inmunofluorescencia sobre tejido la presencia nuevas poblaciones celulares (células dendríticas plasmacitoides, células mieloides productoras de IFNalpha y macrófagos activados por la vía alternativa) hasta el momento no descritas. Además se ha valorado la contribución de la señales de peligro y de mecanismos de contra-regulación diferencialmente expresados por microarrays en diferentes fases de la enfermedad de Graves-Basedow. En conclusión, este estudio describe algunos mecanismos inmunológicos implicados en los procesos de tolerancia central así como en el órgano diana de la enfermedad de Graves-Basedow que pueden contribuir a desarrollar y/o perpetuar esta tiroidopatía autoinmune.