Estudio de las subunidades reguladas por sur1 (kir6.2 y trpm4) en las contusiones cerebrales traumáticas y la isquemia cerebral focal. Desarrollo de un modelo animal de infarto maligno en cerdo

Resumen

El traumatismo craneoencefálico (TCE) tiene un gran impacto socio-económico y sanitario en todo el mundo, y es una de las principales causas de mortalidad y discapacidad entre la población adulta menor de 40 años. El infarto cerebral maligno, es un tipo de infarto cerebral isquémico, que tiene una mortalidad de alrededor del 80%, y su incidencia aumenta con la edad del paciente. Ambas patologías se caracterizan porque su evolución puede provocar graves desequilibrios iónicos a nivel de las neuronas y de las células gliales, con el consecuente arrastre osmótico de agua y la formación de edema citotóxico. El edema puede evolucionar provocando un efecto de masa que causa la compresión, deformación y herniación de las estructuras cerebrales, pudiendo provocar la muerte del paciente, debido entre otras cosas al aumento de la presión intracraneal (PIC). Los TCEs y los infartos malignos se abordan siguiendo las mismas estrategias de tratamiento, que pasan por el seguimiento de la evolución de la lesión, la monitorización multimodal del paciente, y en último caso su intervención quirúrgica. Entender los procesos implicados en la patofisiología del TCE y del infarto, es esencial para su correcto tratamiento. Muchos de los estudios actuales, dirigen su atención a los mecanismos implicados en la formación del edema citotóxico inicial, y en concreto al estudio de un nuevo canal iónico involucrado en su progresión. Este canal está formado por una subunidad reguladora que recibe el nombre de receptor de sulfonilurea 1 (SUR1) y una subunidad formadora de poro, el receptor de potencial transitorio de la melastatina 4 (TRPM4). Juntos constituyen el canal SUR1-TRPM4, que ha demostrado estar sobre-expresado en pacientes y modelos animales de TCE e infarto cerebral, entre otras patologías. El bloqueo de este canal con fármacos como la glibenclamida (un inhibidor de sulfonilureas), ha demostrado mejorar el pronóstico neurológico en modelos animales de roedores y estudios clínicos con pacientes. La subunidad reguladora SUR1, además de asociarse con TRPM4, también regula la apertura de canales de potasio dependientes de adenosín trifosfato (ATP)(KATPs), entre los que se encuentra el canal iónico rectificador de entrada de potasio 6.2 (Kir6.2). El canal SUR1-Kir6.2 ha sido estudiado ampliamente en células del páncreas y cardiomiocitos, entre otros. Sin embargo, la expresión de este canal no ha sido estudiada en profundidad a nivel cerebral en humanos. Este canal acopla el metabolismo de la célula a la actividad eléctrica, mediante la regulación del flujo de K+ a través de la membrana celular. Se considera que tiene una función neuroprotectora, induciendo la hiperpolarización celular durante episodios de hipoxia y/o isquemia. Lo que esta tesis pretende es, en primer lugar, el desarrollo de un nuevo modelo animal de isquemia regional en cerdo común, que sea estable y reproducible. Este modelo permitirá una mejor comprensión de los procesos isquémicos que tienen lugar en pacientes que han sufrido un infarto cerebral maligno, para poder extrapolarlos en un segundo paso a las lesiones cerebrales traumáticas. El uso de modelos animales es esencial para conseguir una mejor comprensión de los mecanismos implicados en cualquier patología, así como para poder desarrollar nuevas estrategias protectoras. En segundo lugar, se pretende profundizar en el estudio de los canales regulados por SUR1, en concreto Kir6.2, el menos estudiado a nivel del sistema nervioso central (SNC) en humanos hasta la fecha. Para ello, se estudió su expresión en tejido pericontusional cerebral de humanos con la pretensión de conocer mejor su función en este tipo de patologías.